Lancet子刊：新研究揭示二甲双胍有望促进人们健康衰老

在一项新的研究中，来自中国香港大学李嘉诚医学院公共卫生学院的研究人员通过对 30 多万名欧洲后裔（英国生物库）参与者进行队列研究，提供了二甲双胍可促进健康衰老（healthy aging）的遗传证据。这项概念验证研究为二甲双胍在健康长寿方面的药物重新定位的进一步临床研究提供了支持。相关研究结果发表在2023年7月的Lancet Healthy Longevity期刊上，论文标题为“Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank”。

二甲双胍是治疗 2 型糖尿病的一线药物。越来越多的证据表明，二甲双胍的益处远不止于糖尿病，还可能促进健康衰老。然而，早期的观察性研究可能存在偏差，而二甲双胍在长寿方面的临床试验正在进行中，一些遗传研究表明二甲双胍可能对癌症和阿尔茨海默病等其他与衰老相关的疾病具有保护作用。

为了解决二甲双胍在健康长寿中的作用问题，这些作者在一项大型队列研究中，利用遗传学方法（即药物-靶标孟德尔随机化）探讨了二甲双胍对衰老生物标志物的靶标特异性影响，从而着手研究这一研究问题。由于遗传变异是在受孕时随机分配的，因此，与传统的药物流行病学研究相比，这为评估二甲双胍是否能促进健康长寿提供了一个潜在偏差较少的方法。

研究方法和结果

这项研究的对象包括英国生物库中的 321412 名英国白人参与者，他们都拥有有效的基因组和表型数据。这些作者获得了感兴趣的衰老指标，包括从实足年龄和九种临床指标得出的表型年龄以及白细胞端粒长度（leukocyte telomere length, LTL）。

为了评估二甲双胍对衰老生物标志物的靶向特异性影响，这些作者利用基因型-组织表达（Genotype-Tissue Expression, GTEx）项目和英国生物库的数据，通过相关统计方法（即孟德尔随机化和共定位）确定了与二甲双胍相关的蛋白编码基因变异。他们还采用了传统的观察设计，通过英国生物数据库中的倾向得分匹配，比较了仅使用二甲双胍的患者与使用其他抗糖尿病药物的患者的衰老生物标志物。

这些作者发现，二甲双胍作用靶标GPD13诱导的糖化血红蛋白（HbA1c）降低与表型年龄更小、LTL更长有关，而AMPKγ2 (PRKAG2)4只与表型年龄更小有关。这些影响可能部分是由于二甲双胍的降糖特性。倾向得分匹配分析证实了这些遗传分析结果。

二甲双胍是一种价格低廉、安全性高的药物，长期以来一直被列入世界卫生组织基本药物示范清单。这项药物靶标孟德尔随机化研究提供了遗传学证据，鼓励人们进一步探索如何将这种安全、经济的药物重新用于促进健康衰老。

论文通讯作者、香港大学李嘉诚医学院公共卫生学院助理教授Luo Shan博士说，“越来越多的证据表明，二甲双胍还可以通过血糖无关的途径发挥其作用。有必要利用大数据方法和不同的组学技术更好地了解二甲双胍的作用机制，并改进对它的重新定位潜力的评估。”

这些发现可能预示着二甲双胍抗衰老（Targeting Aging with Metformin, TAME）临床试验的结果，该临床试验正处于准备阶段，是美国食品药品管理局（FDA）批准的首个抗衰老研究，旨在评估二甲双胍在长寿中的作用。

论文共同作者、香港大学李嘉诚医学院公共卫生学院助理教授Ryan Au Yeung Shiu-lun博士说，“我们的研究证明了利用大规模流行病学研究和基因组数据评估药物重新定位机会的实用性。像这项研究这样的遗传验证研究将有助于提高后续临床试验的成功率。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：

Shan Luo et al. Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank. Lancet Healthy Longevity, 2023, doi:10.1016/S2666-7568(23)00085-5.