2023上半年盘点：FDA批准的26款新药

2023已经过半，这半年里，美国FDA的药物评估和研究中心（CDER）已经批准了26款创新药。其中有 17款为新分子实体，9款为生物制品。

1.阿尔茨海默病新药——Lecanemab

Lecanemab对Aβ原纤维具有高选择性，可减少Aβ斑块并防止Aβ在大脑中的沉积。在临床试验中，与安慰剂相比，它显著减少了脑内 Aβ 斑块。

2.Ⅱ型糖尿病新药——bexagliflozin

这是一种高选择性钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂。SGLT2位于肾小管近端，是肾重吸收发生最多的部分，它们将葡萄糖和钠从肾小管腔转运到上皮。通过抑制SGLT2减少葡萄糖在肾脏中的重吸收并促进其在尿液中的排泄。因此，在2型糖尿病(T2DM)患者中，bexagliflozin可以独立于胰岛素敏感性降低血糖水平，但不建议1型糖尿病患者使用它，因为它可能增加糖尿病酮症酸中毒的风险.

3.BTK共价抑制剂——pirtobrutinib

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)是一种位于细胞质中的酪氨酸激酶，激活后被募集到细胞质中。在B细胞中，BTK参与B细胞抗原受体(BCR)信号通路和细胞因子受体通路的激活，这对B细胞的发育、功能和迁移都至关重要。因此，抑制BTK是治疗B细胞相关癌症的实用靶点。Pirtobrutinib以非共价方式结合 BTK并抑制其活性。

与其他BTK抑制剂共价结合BTK的活性位点不同，即使在该区域存在突变(如Cys481)的情况下，pirtobrutinib的抑制活性也能保持。2023年1月27日，pirtobrutinib被FDA加速批准用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)。

4.雌激素受体降解剂——elacestrant

Elacestrant是一种口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)，与雌激素受体α (ERα)结合。表达ERα的乳腺肿瘤依赖于雌激素介导的生长信号，因此，针对雌激素受体(ER)的内分泌疗法通常用于治疗这类癌症。SERD是一种内分泌疗法，可以拮抗内质网的转录活性并促进其降解。2023年1月27日，它被FDA批准用于治疗ER阳性、HER 2阴性、ESR 1突变的晚期或转移性乳腺癌。

5.治疗透析患者慢性肾病引起的贫血的首个口服药——daprodustat

慢性肾脏疾病(CKD)与多种并发症相关，例如贫血。CKD患者贫血的发生主要是由于肾脏不能产生足量的促红细胞生成素(EPO)。daprodustat是缺氧诱导因子(HIF)-脯氨酰羟化酶(PH) 1、PH2和PH3的有效可逆抑制剂。通过抑制HIF-PHDs, daprodustat促进HIF-1α和HIF-2α转录因子的稳定和核积累。HIF-α转位到细胞核并结合到 DNA 上的低氧应答元件（HREs），促进 EPO 以及参与铁摄取、动员和运输的蛋白质的产生。最终，促进红细胞生成，增加铁的运输，并提高循环中的血红蛋白水平。2023年2月1日，daprodustat被FDA批准作为治疗透析患者慢性肾病引起的贫血的首个口服药物。该药目前正在EMA审查中。

6.罕见病新药——velmanase alfa-tycv

α-甘露糖苷贮积症（Alpha-mannosidosis）是一种罕见的常染色体隐性溶酶体贮积症，它是一种多系统疾病，临床表现广泛，包括骨骼异常、运动功能障碍、智力残疾、听力丧失、呼吸功能障碍、复发性感染和免疫缺陷，通常出现在儿童早期。这种病是由MAN2B1基因的致病性序列变异引起的，导致溶酶体酶α -甘露糖苷酶缺乏。甘露糖苷酶是一种参与糖蛋白分解代谢的溶酶体酶。缺乏α-甘露糖苷酶会导致富含甘露糖的寡糖的积累，导致所有组织的细胞功能受损和细胞凋亡。

2023年2月16日，FDA批准Velmanase alfa用于治疗α-甘露糖苷贮积症。

Velmanase alfa是人类α-甘露糖苷酶的重组形式。在给药后，velmanase alfa补充或替代天然的α-甘露糖苷酶，以正确降解溶酶体中的杂交和复合高甘露糖寡糖，减少富含甘露糖的寡糖的积累量。

7.lgAN患者蛋白尿新药——Sparsentan

Sparsentan是一种内皮素和血管紧张素II受体拮抗剂，用于减少原发性免疫球蛋白A肾病患者疾病快速进展风险的蛋白尿。

2023年2月17日，FDA批准了使用sparsentan来减少疾病快速进展风险的成人原发性免疫球蛋白A肾病(IgAN)患者的蛋白尿。

8.遗传病friedrich新药——omaveloxolone

Omaveloxolone (RTA-408)是一种半合成的三萜类化合物，具有抗氧化和抗炎特性。可作为核因子‑红细胞2相关因子2（nuclear factor‑erythroid 2 related factor 2, Nrf2）激活剂，Nrf2是一种减轻氧化应激的转录因子。在Friedreich共济失调(一种涉及线粒体功能障碍的遗传性疾病)患者中，Nrf2通路受损，Nrf2活性降低。因此，使用Nrf2激活剂如Omaveloxolone可对患者进行治疗。2023年2月28日，omaveloxolone被FDA批准用于治疗16岁及以上成人和青少年的friedrich 共济失调。

9. 偏头痛喷雾剂——zavegepant

Zavegepant是一种降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂，用于偏头痛的急性治疗。在急性偏头痛中，CGRP的释放增加了血管舒张并调节了神经元的兴奋性，从而促进了偏头痛传导结构的疼痛反应，如三叉神经系统。因此，CGRP受体拮抗剂如zavegepant可抑制血管舒张机制并使神经回路脱敏。

2023年3月9日，FDA批准使用zavegepant鼻腔喷雾剂治疗成人偏头痛。

10. Rett综合征新药——trofinetide

Trofinetide是一种新的合成类似于甘氨酸，也被称为甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸(GPE)，一种天然存在于大脑中的蛋白质和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)的n端三肽。Trofinetide于2023年3月10日获得FDA批准，用于治疗Rett综合征，Rett综合征是一种x连锁神经发育障碍，以一系列认知、运动和自主神经症状为特征。Trofinetide被认为是通过减少炎症和神经元凋亡起作用的。

11. PD-1阻断抗体——retifanlimab-dlwr

Retifanlimab是一种程序性死亡受体-1 (PD-1)阻断抗体，可增强t细胞活性并增强对癌细胞的免疫反应，于3月22日获FDA批准上市。PD-1存在于t细胞表面，当它与其配体程序性死亡配体1 (PD-L1)和程序性死亡配体2 (PD-L2)结合时，可以抑制t细胞的增殖和细胞因子的产生。在正常情况下，细胞产生PD-L1和PD-L2来维持自身耐受性，并确保免疫系统不攻击健康细胞。然而，在某些类型的癌症中，PD-L1和PD-L2上调，导致肿瘤的活性t细胞免疫监视降低。Retifanlimab结合PD-1受体并阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用。通过阻止这一抑制途径的激活，Retifanlimab促进免疫反应性，增强抗肿瘤免疫应答。

12. 抗真菌药物——rezafungin

Rezafungin是一种棘白菌素抗真菌药物。它抑制存在于真菌细胞壁中的1,3-β- d -葡聚糖合成酶复合物，该复合物负责1,3-β- d -葡聚糖的形成。1,3-β- d -葡聚糖是真菌细胞壁的重要组成部分，rezafungin破坏真菌物种(包括念珠菌)的细胞壁，可作为体外杀菌剂。

13. PI3K δ抑制剂——leniolisib

Leniolisib是一种磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂。FDA于2023年3月24日批准了leniolisib，使其成为活化磷酸肌肽3-激酶δ综合征(APDS)的首个治疗药物。APDS是由编码PI3Kδ的基因突变引起的原发性免疫缺陷，从而增加PI3Kδ的活性，导致免疫功能障碍，并增加对感染的易感性，Leniolisib可以抑制过度活跃的PI3Kδ。

14. 首个治疗SOD1突变引起ALS的药物——Tofersen

Tofersen是一种反义寡核苷酸，靶向引起肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的突变SOD1基因，通过与SOD1 mRNA结合导致SOD1 mRNA降解，从而导致SOD1蛋白合成减少。Tofersen于2023年4月25日获得FDA的加速批准，成为首个治疗SOD1突变引起的成人ALS的药物。

15. 法布里病(Fabry disease)新药——pegunigalsidase alfa-iwxj

法布里病是一种由GLA基因突变导致α-半乳糖苷酶A（α-GAL A）功能丧失引起的遗传性疾病。α-GAL A缺乏导致globotriaosyl神经酰胺(GB3)和其他中性鞘糖脂在全身积聚，包括心脏、肾脏、神经系统、血管内皮和平滑肌。这种GB3积累的特征是慢性疼痛、眼混浊、肝肾损害、皮肤病变、血管恶化和心脏功能不全。

Pegunigalsidase alfa是α-GAL A的重组形式，可促进溶酶体中寡糖和多糖末端α-半乳糖基部分的水解，减少Fabry病患者体内GB3的积累量。2023年5月9日，FDA在同月批准pegunigalsidase alfa用于治疗成年法布里病患者。同月，EMA批准pegunigalsidase alfa在欧盟(EU)上市，用于治疗成年法布里病(Fabry disease)患者。

16.血管舒缩症状（VMS）新药——fezolinetant

血管舒缩症状（VMS）是更年期常见症状，俗称潮热/盗汗，体温调节障碍被认为是VMS的三种可能机制之一。

Fezolinetant是一种神经激肽3 (NK3)受体拮抗剂，可阻断神经激肽B (NKB)与kisspeptin/neurokinin B/dynorphin (KNDy)神经元的结合，从而调节体温调节中枢的神经元活性。于5.12日获FDA批准用于治疗绝经引起的中度至重度VMS。

17. 干眼症的药物——perfluorhexyloctane

Perfluorhexyloctane是一种用于治疗干眼症的药物，于5月18日获FDA批准上市。Perfluorhexyloctane可与泪液膜的气液界面相互作用并形成单层，防止泪液的水相蒸发。

18. IgG1抗体——epcoritamab-bysp

Epcoritamab是一种人源化的双特异性IgG1抗体，靶向B细胞上的CD20和T细胞上的CD3。与其他单克隆抗体仅靶向淋巴细胞表面的单一受体不同，epcoritamab能够识别并结合两种不同的靶标，即T细胞表面表达的CD3受体和淋巴瘤细胞以及健康的B系细胞表面表达的CD20受体。通过同时作用于这两种受体，epcoritamab通过选择性T细胞介导的细胞毒活性促进促炎细胞因子的释放，并通过溶解CD20+恶性B细胞来发挥作用。于5.19日获批。

19. 抗生素——sulbactam & durlobactam

Xacduro由sulbactam和durlobactam组成，sulbactam 是一种结构上与青霉素相似的药物。sulbactam 杀死鲍曼不动杆菌，而 durlobactam 则保护舒巴坦不被鲍曼不动杆菌可能产生的酶降解。

20. 新冠肺炎药物——Paxlovid

2023年5月25日，Paxlovid从“紧急使用授权” 变为正式获得美国食品和药品管理局（FDA）批准，用于治疗高风险成年人中轻至中度新冠肺炎，以防止疾病进展为重症新冠肺炎。Nirmatrelvir是一种口服蛋白酶抑制剂，用于治疗轻至中度新冠肺炎。ritonavir是一种HIV蛋白酶抑制剂，与其他抗病毒药物联合用于治疗HIV感染。

钠-葡萄糖共转运蛋白1型和2型(SGLT1和SGLT2)在体内葡萄糖转运中起着重要作用。SGLT1是胃肠道中葡萄糖吸收的主要转运体，而SGLT2是肾小球中葡萄糖重吸收的主要转运体。
Sotagliflozin是同时抑制SGLT1和SGLT2的双重抑制剂。抑制SGLT1会延迟葡萄糖的吸收并减轻餐后高血糖，而抑制SGLT2会减少滤过的葡萄糖在肾脏的重吸收，从而增加尿液中的葡萄糖排泄量。

23.双特异性单克隆抗体—— Glofitamab

Glofitamab是一种双特异性单克隆抗体，靶向B细胞表面的CD20抗原和T细胞表面的CD3蛋白复合物。它通过双价结合CD20和单价结合CD3，在免疫突触中招募T细胞到表达CD20的B细胞上。这种同时结合能够强力激活和增殖T细胞，最终导致目标B细胞的溶解。

在2023年6月15日，FDA批准了glofitamab用于治疗复发或难治的不特指性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或由滤泡性淋巴瘤转化的大B细胞淋巴瘤（LBCL）。

24. 斑秃新药——ritlecitinib

Ritlecitinib (PF-06651600)是一种高选择性的Janus激酶3（JAK3）和肝细胞癌表达的酪氨酸激酶（TEC激酶）抑制剂。在2023年6月24日，它被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗成人和12岁及以上的青少年的严重斑秃。

Ritlecitinib与JAK3的Cys-909位点发生共价结合，而其他JAK同工酶在此处有一个丝氨酸残基。这使得Ritlecitinib成为一种高选择性且不可逆的JAK3抑制剂。其他激酶在Cys-909与JAK3中的等效位点上具有半胱氨酸，其中几种属于TEC激酶家族。有人认为，Ritlecitinib对JAK3和TEC激酶家族的双重活性阻断细胞因子信号传导以及T细胞的细胞溶解活性，这两者都与斑秃的发病机制有关。

25.重症肌无力孤儿药——Rozanolixizumab-noli

Rozanolixizumab-noli由UCB开发。它于2019年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药物认定，在2020年4月获得欧洲药品管理局（EMA）的认定，并于2020年11月获得日本医药品监督局（PMDA）的认定。2023年6月，Rozanolixizumab-noli在FDA的优先审查下获得批准，用于治疗成年患有广泛性重症肌无力且抗乙酰胆碱受体（AchR）或抗肌特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性的患者。

26.儿童生长障碍新药——Somatrogon

生长激素是促进身体生长并调节碳水化合物、蛋白质和脂质代谢的关键激素。Somatrogon是一种激素替代疗法，旨在恢复生长激素（GH）的缺乏水平。与内源性生长激素类似，Somatrogon结合到生长激素受体，导致JAK2与生长激素受体结合并激活JAK2。JAK2的激活和JAK2及GHR的磷酸化促进了各种信号蛋白的招募，并促进多条与生长和代谢有关的信号通路。其中一个被激活的信号通路是STAT5b信号通路，它对于生长激素对身高的影响至关重要。